CRISPR基因编辑使干细胞在免疫系统眼皮底下“隐形”
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编辑│陈圆圆 ┃ 审校│汤红明
加州大学旧金山分校(UC San Francisco)的科学家利用CRISPR-Cas9基因编辑系统创造出了第一个针对免疫系统功能性隐形的多功干细胞。这是一项生物工程的壮举，它阻止了实验研究中干细胞移植的排斥反应。这些“通用”干细胞比为每位患者量身定制的干细胞(早期的主要研究方法是个性化干细胞)生产效率更高，极大地推动了再生医学的发展。
“科学家经常吹嘘多能干细胞的治疗潜力,称其可分化为任何组织,但是免疫系统的排斥反应威力巨大，是干细胞疗法面临的主要问题。”
——作者Tobias Deuse
免疫系统是无情的。它的作用是消灭任何它认为是外来的东西，从而使身体免受感染源和其他入侵者的危害。但这也意味着移植的器官、组织或细胞将被视为一种潜在的危险外来入侵者，从而引起强烈的免疫反应，导致移植排斥反应——“组织相容性不匹配”。
“虽然可以使用药物降低排异反应的可能性，但是这些免疫抑制剂也增加了患者受感染和患肿瘤的风险”。
——作者Sonja Schrepfer
在干细胞移植领域,科学家们曾经认为利用iPSCs可以解决上述问题。如果将iPSCs诱导分化的细胞重新移植到捐献原始细胞的患者体内，那么新移植的细胞将被视为自身物质，而不会引起排斥反应。
但在实践中，iPSCs的临床应用已被证明难以实现。许多病人的细胞被证明无法接受重编程，原因目前尚未查明。另外，利用iPSCs进行细胞治疗既昂贵又耗时。
“iPSC技术存在许多问题，其最大的障碍就是质量控制和可重复性。我们不知道是什么使一些细胞能够重新编程，但大多数科学家认为这项技术还不够成熟，因此，大多数个性化的iPSC治疗方法都被抛弃了。”
——作者Tobias Deuse
Deuse和Schrepfer想知道是否有可能通过创建“通用”iPSCs用于任何需要它的患者，来回避这些挑战。在他们刚发表的文章中，他们描述了改变三个基因的活性后，即使将iPSCs移植到组织相容性不匹配且功能完全的免疫系统的受体内也不会产生排斥反应。
“这是第一次有人设计出可以普遍移植的细胞，可以在具有免疫功能的受体中存活并且不引起免疫反应。”
——作者Tobias Deuse
研究人员首先使用CRISPR敲除了两个基因基因，这两个基因对主要组织相容性复合体(MHC)的蛋白质家族的功能维持至关重要。MHC蛋白位于几乎所有细胞的表面，并传递分子信号，协助免疫系统区分入侵者和自体细胞。缺少MHC基因的细胞不呈现这些信号，所以不被认为是外来的。然而，缺失MHC蛋白的细胞会成为免疫细胞(NK)的靶细胞。
Schrepfer的团队发现，细胞表面的蛋白CD47可以发出“不要吃我”的信号来对抗巨噬细胞，同时也对NK细胞有很强的抑制作用。
研究人员认为CD47可能是抑制排斥反应的关键，因此通过病毒包装的方式将CD47整合到小鼠和人的MHC敲除的干细胞中。当研究人员将经过编辑的小鼠干细胞移植到免疫系统正常但不匹配的小鼠体内时，没有发现排斥反应。然后，他们将类似的人类干细胞移植到所谓的“人源化小鼠”体内（这些小鼠的免疫系统已经被人类免疫系统的组成部分所替代，以模仿人类的免疫系统），同样也未发现排斥反应。
此外，研究人员从这些经过编辑的干细胞中提取了各种类型的人类心脏细胞，并将其再次移植到人源化小鼠体内。干细胞来源的心脏细胞能够实现长期存活，甚至开始形成基本的血管和心肌，这增加了此类干细胞有朝一日用于治疗心力衰竭的可能性。
“我们的技术解决了干细胞和干细胞来源组织的排斥问题，是干细胞治疗领域的一大进步。我们的技术可以造福更广泛的人群，生产成本远远低于任何个性化的方法。我们只需要制造一次我们的细胞，我们就得到了一个可以广泛应用的产品。”
——作者Tobias Deuse
文章来源：
https://medicalxpress.com/news/2019-02-crispr-gene-stem-cells-invisible.html
More information:
Hypoimmunogenic derivatives of induced pluripotent stem cells evade immune rejection in fully immunocompetent allogeneic recipients, Nature Biotechnology(2019). DOI: 10.1038/s41587-019-0016-3
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